从体表面积给药到血药浓度监测，晚期结直肠癌治疗迈向精准医疗新时代！
发布日期：
2024-07-17
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5-Fu 药物浓度监测



化疗是临床上晚期结直肠癌患者的主要治疗方式，以 5-氟尿嘧啶(5-Fu) 与亚叶酸盐为基础的联合治疗方案是目前临床上最常用的化疗方案。临床医师计算 5-Fu 的给药剂量通常是基于患者的体表面积(mg/m2) 。Kaldate 等研究表明，在转移性结直肠癌患者中，基于 5-Fu 毒性和疗效评价的最佳血药浓度给药时的药时曲线下面积 (AUC) 为 25 mg·h/L，而临床上公认最佳的 5-Fu 治疗窗范围为 20～30 mg·h/L。本研究显示，相较于传统的体表面积(BSA) 给药方式通过血药浓度监测能优化 5-Fu 在晚期结直肠癌治疗过程中的给药剂量，实现更加精准的制定个体的用药剂量，达到个体化精准化疗的效果。


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结果一

5-Fu 血药浓度与药代动力学参数 AUC 分布


对照组和实验组 6 个周期内 5-Fu 血药浓度分析结果显示：37 例对照组在 6 个周期内共计 23 次落在治疗窗( AUC:20～30 mg·h/L) 的患者比例为 16．67% ( 23/138)，多数患者的 5-Fu AUC 值都低于治疗窗范围。实验组基于 BSA 给药后，患者的 5-Fu 血药浓度分布也比较分散，第 1 周期落在治疗窗范围内的患者比例为 21.6% (8/37)，其变异系数(CV) 48.77%，经过 2～6 周期的剂量调整后，到第 6 周期时比例提升到 67.74% (23/34)，其 CV 为 22.75%。两组间差异有统计学意义(χ2=20.04，P＜0．01)。

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图 1 对照组和实验组患者 6 个周期 5-Fu AUC 分布情况

注: A，对照组多数患者的 5-Fu AUC 值低于治疗窗范围。B，实验组患者 5-Fu 血药浓度落在治疗窗范围内的数量增加，且具有集中趋势。

结果二

5-Fu 毒副反应与剂量调整的关系





与对照组 ［70.3%(26/37) ］相比，实验组毒副反应( ≥3级)发生率［32．4% (12/37)］差异有统计学意义(χ2=10.60，P＜0．01)。进一步分析具体的毒副反应结果表明，腹泻、口腔黏膜炎等毒副反应的差异均有统计学意义( P 均＜0.05)，而恶心、呕吐、手足综合征、食欲下降、体重下降、白细胞减少等差异均无统计学意义( P 均＞0．05)。


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讨论


临床试验表明，在结直肠癌治疗领域中，通过对 5-Fu 常规血药浓度监测，并根据每例患者的药理表征进行个体化剂量调节，能够实现降低毒性，增加治疗效果的目的。5-Fu 的有效治疗浓度范围(治疗窗)非常窄，患者对药物的代谢差异，能引起个体药效学上的巨大差异。因此，临床迫切需要基于个体药理差异对 5-Fu 进行血药浓度监测及剂量调节。

由本研究结果对比可知，通过 5-Fu血药浓度检测，及时调整患者的用药剂量，可以使实验组落在治疗窗范围内的患者比例明增加，表明通过药代动力学进行5-Fu的剂量管理是一种临床可行的操作。而剂量调整使得患者达到设定的治疗窗血药浓度范围，不仅治疗的效果没有降低，反而在整体的毒性控制更优于 BSA 给药方式。

另外，由于检测的是 5-Fu 在静脉持续滴注过程中的血药浓度，因此，可以根据及时的检测报告来预判本次 5-Fu 后续持续滴注过程中的代谢情况，进而可以依据患者自身状态及检测结果适当的进行滴注持续时间的调整，以控制化疗相关毒性反应或者提高化疗的疗效。





参考文献：

［1］Lee JJ，Beumer JH，Chu E． Therapeutic drug monitoring of 5 fluorouracil［J］． Cancer Chemother Pharmacol，2016，78( 3) : 447-464．

［2］Kaldate RR，Haregewoin A，Grier CE，et al． Modeling the 5-fluorouracil area under the curve versus dose relationship to develop a pharmacokinetic dosing algorithm for colorectal cancer patients receiving FOLFOX6［J］. Oncologist，2012，17( 3) : 296-302．

［3］Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al． New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline ( version 1.1) ［J］． Eur J Cancer，2009，45( 2) : 228-247．

［4］石远凯，孙燕． 临床肿瘤内科手册［M］．第 6 版． 北京: 人民卫生 出版社，2015: 88-117

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