甲氨蝶呤(MTX)是在肿瘤领域中公认最需要做 TDM 的药物。临床上监测 MTX 主要用于指导亚叶酸急救,但监测时间点及浓度值暂无统一标准。美国食品药品监督管理局(FDA) 提出: MTX正常清除时,CMTX,24 h大约为10 μmol/L,CMTX,48 h大约为1 μmol/L,CMTX,72 h<0.2μmol/L ; 同时,定义CMTX,24 h≥50 μmol/L或 CMTX,48 h≥5 μmol/L为早期延迟排泄,CMTX,72 h >0.2μmol/L或 CMTX,96 h>0.05μmol/L为延迟排泄[4]。吴东媛等[5]总结国内普遍参照的 MTX 血药浓度监测标准,多数采用的是 CMTX,24 h≤10μmol/L,CMTX,48 h≤1μmol/L和 CMTX,72 h<0.1μmol/L,还有部分采用的是 CMTX,44 h ≤1.0μmol·L-1和 CMTX,68 h≤0.1μmol·L-1。一项招募了45例原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的研究发现[6],AUCMTX >1100 μmol·L-1·h 的患者有较高的生存率。另外如氟尿嘧啶类药物,以5-氟尿嘧啶(5-FU) 为代表。一项40例结直肠癌患者参加的前瞻性临床研究显示[7],患者血浆5-FU平均浓度越高,其治疗反应和生存率情况越好; 但当 5-FU平均血浆浓度>3000μg·L-1或平均血药浓度×滴注持续时间( C·t)>24 mg·L -1·h 时,易出现急性ADR。此外,针对静脉推注给予5-FU的Mayo方案( 425 mg·m-2,2min),GUSELLA等[8]推荐 5-FU的 AUC 最佳临界值为596 mg·L-1·min。紫杉烷类药物主要包括紫杉醇、多西紫杉醇,以及具有紫杉烷骨架结构的衍生物。紫杉醇多用于治疗卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等,临床上的用量大多是基于体表面积计算得来的,剂量范围在 135~350 mg·m-2,平均稳态血药浓度在0.20~8.45 mg·L -1,呈非线性PK特征[11]。JOERGER等[12]提出,血药浓度大于0.05μmol·L-1 的时间( tc>0.05μmol·L -1) 是临床结局的良好预测指标,当tc>0.05μmol·L-1>61.4 h时,患者的疾病进展时间较长。多位学者认为[12-13],tc>0.05μmol·L-1与中性粒细胞的减少有关。多西紫杉醇常采用静脉滴注,推荐剂量为每3周75 mg·m-2滴注1 h。
抗肿瘤药物TDM贯穿整个治疗过程,其对采血时间、给药方案的限制对药师提出了更高的要求,临床药师必须做好相应的培训沟通工作才能保证数据的准确性,对临床提出有意义的用药建议,指导临床合理用药。相信随着化学发光等检测技术的提高,专家共识和指南的推荐,基础研究和临床研究的进一步深入,TDM将会应用于越来越多的抗肿瘤治疗。