临床特殊治疗药物 霉酚酸、他克莫司及万古霉素浓度监测的研究现状与进展
发布日期:
2023-06-05
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治疗药物监测(TDM)

    

     治疗药物监测(TDM)是20世纪70年代在临床药物治疗学领域内崛起的一门学科,旨在通过测量患者血中药物浓度,使临床医生确认患者是否接受了足够量的药物治疗,并依据患者个体的情况调节用药剂量,实现给药个体化,以达到预期的治疗效果;同时避免或减小因血液中药物浓度过大而导致的毒性作用。


      TDM主要是通过对一些慢性疾病需要长期服用的药物(如抗癫痫类药物、抗心律失常类药物),或者对肝、肾功能毒性作用比较强的药物(如万古霉素)进行浓度监测,以达到对疾病诊疗进行动态监测和治疗药物效果评估的目的。由于一些慢性疾病往往不能获得足够的重视,加之临床上以经验用药、习惯用药为主,对药物监测的理念认识不够充分,以及患者经济负担等其他问题,导致目前TDM没有在临床科室及检验科获得足够的重视。其中免疫抑制剂浓度监测较为多见,移植患者术后需要长期服用免疫抑制剂类药物,这一类药物需要严格监测血药浓度并控制临床剂量,浓度过低易导致移植物抗宿主免疫排斥反应的发生,浓度过高则会产生患者免疫功能低下,容易发生反复感染。临床医生及患者自身均对器官移植后治疗效果重视程度较高,对免疫抑制剂监测有着较高的期盼与应用。


      本文就目前临床上的3个特殊治疗药物——MPA、他克莫司及万古霉素的浓度监测最新进展综述如下。


01
 MPA血药浓度监测霉酚酸酯(MMF)


     MPA血药浓度监测霉酚酸酯(MMF)通用名称是吗啉酯-麦考酚酸吗乙酯,别名麦考酚酸,是MPA的前体药物。MMF通过酯链断裂快速代谢为活性化合物MPA。MPA通过非竞争性可逆抑制2型次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH2)来抑制嘌呤的从头合成。抑制活化淋巴细胞中的IMPDH2能减少淋巴细胞内鸟嘌呤核苷酸的合成,从而阻止淋巴细胞增殖。MPA 通过肝脏内的酚羟基团葡萄糖苷酸化,代谢为药理学上无活性的霉酚酸葡萄糖苷酸(MPAG)。MPAG的血浆浓度约比母体药物高出40倍。除初级代谢产物 MPAG外,血液内还可分离出MPA的其他两种代谢产物:霉酚酸酰基葡萄糖苷酸(Ac-MPAG)和霉酚酸苯基葡萄糖苷酸(MPAG1s)。其中只有 Ac-MPAG 可在体外抑制IMPDH2。


      目前越来越多的临床研究证据显示,MPA治疗药物监测能最大程度发挥药物疗效并将其毒性作用 降至最低,MPA治疗药物一般与钙调神经磷酸酶抑制剂(如环孢霉素、他克莫司)同时给药,在口服给药1-2h后血浆中MPA浓度达到峰值。由于药物的肝肠循环,在服药后的6-12h再次达到峰值。由于伴发病或与其他免疫抑制剂相互作用,MPA的药代动力学表现出很大的患者间变异性,而且在特殊患者群体中可能有所改变。环孢霉素抑制 MPAG从肝细胞进入胆汁,使肝肠循环减慢。因此,MPA和环孢霉素同时给药的MPA血浆浓度,与MPA和他克莫司同时给药的MPA血浆浓度相比可能会降低。由于患者血浆MPA浓度的变异性,监测MPA浓度可帮助改善移植后出现器官排斥的高风险患者的不良反应。 


临床上对移植患者术后对抗排斥反应通常采取三联用药:


01

 MMF类药物;
02

 钙调神经磷酸酶抑制剂(环孢霉素或他克莫司);
03

糖皮质激素。对于临床来看,目前检测较多的是环孢霉素和他克莫司,而MMF的检测量较小。


   MMF类药物“骁悉”1995年首次在国内推出,由于不良反应较少,未增加心血管疾病及代谢综合征发生风险,保护肾功能等优点,临床医生通常认为MMF类药物不需要进行药物监测,而不良反应相对较大的环孢霉素及他克莫司,可能增加心血管疾病与代谢综合征的发生风险,以及伴随肾损害,临床监测需求比较大。“骁悉”的推出已经过去了20多年,世界各地的移植专家也在不断探索,有一部分专家通过研究发现,MMF作为抗排异药物使用,进行药物浓度监测可以使患者受益。更有一些学者支持“低毒性免疫抑制剂方案”,即通过药物监测调整MMF的最大耐受量,降低环孢霉素、他克莫司和糖皮质激素的使用。实现MPA监测可为临床提供指导,理论上应采取全点监测、计算曲线下面积(AUC)的方法,但全点监测MPA在临床应用上很难实现,主要是由于采血周期长(需要每隔1h采血1次,共12h)、医疗成本高。因此临床上常用的MPA监测方法为有限采样法(LSS),即通过3~4个采血点和计算公式,模拟出AUC,从而指导临床用药。


2011年《罗马共识》对MPA血药浓度监测,推荐监测频率如下:


01

 移植后第1周,应进行 MPA AUC 监测;
02

 移植后第1个月,每周进行监测;
03

  移植后第2、3个月,每月进行监测;
04

  移植后第4-12个月,每3个月1次;
05

  移植1年后,若所需剂量已稳定,则每次调整免疫抑制方案,对MPA的AUC进行评估。
02
  他克莫司血药浓度监测

     他克莫司的实验室命名为FK506,是一种钙调神经磷酸酶抑制剂,其免疫抑制作用机制与环孢素相似。他克莫司在体内与T淋巴细胞细胞质内的FK506结合蛋白(FK506BP)结合,形成 FK506-FKBP复合物,抑制钙调蛋白磷酸酶的磷酸化酶活性,抑制Ca2+内流,使T细胞核因子不能去磷酸化,进而抑制T细胞特异性的转录因子(NF-AT)的活化剂白细胞介素类(ILs)细胞因子的合成。其也可抑制 T、B细胞依赖的B细胞产生免疫球蛋白的能力,对激活淋巴细胞的各种细胞因子的转录也有抑制作用;同时可抑制白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-7(IL-7)受体的表达,并可直接抑制B细胞的激活,抑制移植物抗宿主反应。但它抑制T细胞活性的能力比环孢素强10-100倍。


     目前,他克莫司在临床广泛应用于器官移植和自身免疫系统疾病的免疫抑制治疗。由于他克莫司的治疗窗窄、不良反应大、疗效个体化差异明显,而且容易受到其他联合用药的影响,因此,需要监测他克莫司的血药浓度,以实现个体化用药,确保用药安全、有效。他克莫司的不良反应与环孢素相似,可引起肾功能异常(如血肌酐升高、血尿素氮升高、尿量减少)、高血压、高血糖、白细胞增多及高钾低镁血症;其肾毒性、神经毒性和消化道不良反应较明显,表现为头痛、失眠、无力、震颤、恶心、呕吐、腹泻等。他克莫司血药浓度临床监测的患者不良 反应主要表现为术后1年内有部分患者出现血压及血糖升高、腹泻等,但随着年限的增长不良反应逐渐减少。他克莫司的毒性作用与血药浓度密切相关,在治疗浓度5.00~20.00 ng/mL之外,均出现不良反应,但大部分不良反应在停药或减量后均可消失。他克莫司通常在饭前或饭后以 固定的间隔每天服用2次。患者服药后,他克莫司血药浓度在2-3h内上升并达到峰值,然后开始缓慢下降。血药浓度通常以稳态谷浓度来衡量,样品采集应在给药后12h和(或)在下一次给药之前立即进行。精准监测他克莫司血药浓度,然后确定最佳他克莫司剂量,这样既可降低药物毒性又能在治疗期间维持充分的免疫抑制效果,从而改善患者的生命质量并确保患者和同种异体移植物长期存活,使治疗达到最佳效果。

03
  万古霉素血药浓度监测

  万古霉素作为特殊耐药菌——革兰阳性菌和多重耐药菌中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)抗菌药物的最后一道防线,应用在难治性革兰阳性菌感染患者及重症感染患者,随着超级耐药菌的出现,抗菌药物的合理应用越来越被重视,因此做为重症感染的最后一道防线,万古霉素的药物浓度监测也逐渐被临床重视,2015年中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会发布了《万古霉素治疗药物监测指南》,指南中规定了如下情况需要进行万古霉素监测。


强推荐:


01

使用万古霉素的重症监护患者、肥胖患者、烧伤患者、合并使用其他影响肾功能药物的患者和肾功能不全的患者。
02

稳态谷浓度为万古霉素治疗药物监测指标。
03

一般成人患者,推荐10-15 mg/L为万古霉素稳态谷浓度。
04

对于肾功能不全的成人患者,推荐给药前>72 h首次监测血药浓度,并根据肾脏功能调整监测血药浓度的时机。

弱推荐:


01

使用万古霉素的老年患者和合并肝脏疾病患者。
02

对重症儿童患者,建议10-20 mg/L为万古霉素稳态谷浓度。
03

对于肾功能正常的患者,推荐开始给药>48 h首次监测血药浓度。
04

建议基于药物代谢动力学原理和方法对患者进行个体化给药。
05

对于重症成人患者,建议首次采取负荷剂量给药。万古霉素血药浓度监测非常重要,因其有效性取决于在治疗过程中维持最低浓度的血药浓度水平。此外,由于浓度过高的万古霉素会导致严重的不良反应,特别是听力(耳毒性)和肾脏损害(肾毒性),因此必须避免使用高浓度万古霉素。为了使血液中始终保持最低有效浓度的万古霉素,通常会定时监测血药浓度以反映稳态谷浓度,有时也会监测峰浓度来评估药物剂量是否合适及估算药物代谢清除率。应在患者下一次万古霉素给药之前采集血样监测万古霉素稳态谷浓度,在万古霉素静脉内给药完成后1-2 h采样监测万古霉素峰浓度。

  小 结

    TDM是临床诊疗中具有良好发展前景的亚学科。由于检测通量低、临床患者标本特殊性及不同规模医院承接TDM的科室设立不同等因素,其发展水平参差不齐,仍需要向临床医生实验室及患者多方面普及治疗药物监测的重要意义,让TDM工作更受重视。由于不同实验室之间治疗药物监测项目检测方法也不尽相同,因此在为临床解读监测结果时也需要注意室间质量评价中血药浓度监测结果可比较性的问题,从具体检测选用的方法出发,为临床解读治疗药物监测的结果,最大程度避免因检测方法不同使得临床医生对患者血药浓度结果产生错误判断。



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