MPA血药浓度监测霉酚酸酯(MMF)通用名称是吗啉酯-麦考酚酸吗乙酯,别名麦考酚酸,是MPA的前体药物。MMF通过酯链断裂快速代谢为活性化合物MPA。MPA通过非竞争性可逆抑制2型次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH2)来抑制嘌呤的从头合成。抑制活化淋巴细胞中的IMPDH2能减少淋巴细胞内鸟嘌呤核苷酸的合成,从而阻止淋巴细胞增殖。MPA 通过肝脏内的酚羟基团葡萄糖苷酸化,代谢为药理学上无活性的霉酚酸葡萄糖苷酸(MPAG)。MPAG的血浆浓度约比母体药物高出40倍。除初级代谢产物 MPAG外,血液内还可分离出MPA的其他两种代谢产物:霉酚酸酰基葡萄糖苷酸(Ac-MPAG)和霉酚酸苯基葡萄糖苷酸(MPAG1s)。其中只有 Ac-MPAG 可在体外抑制IMPDH2。
目前越来越多的临床研究证据显示,MPA治疗药物监测能最大程度发挥药物疗效并将其毒性作用 降至最低,MPA治疗药物一般与钙调神经磷酸酶抑制剂(如环孢霉素、他克莫司)同时给药,在口服给药1-2h后血浆中MPA浓度达到峰值。由于药物的肝肠循环,在服药后的6-12h再次达到峰值。由于伴发病或与其他免疫抑制剂相互作用,MPA的药代动力学表现出很大的患者间变异性,而且在特殊患者群体中可能有所改变。环孢霉素抑制 MPAG从肝细胞进入胆汁,使肝肠循环减慢。因此,MPA和环孢霉素同时给药的MPA血浆浓度,与MPA和他克莫司同时给药的MPA血浆浓度相比可能会降低。由于患者血浆MPA浓度的变异性,监测MPA浓度可帮助改善移植后出现器官排斥的高风险患者的不良反应。
临床上对移植患者术后对抗排斥反应通常采取三联用药:
糖皮质激素。对于临床来看,目前检测较多的是环孢霉素和他克莫司,而MMF的检测量较小。
MMF类药物“骁悉”1995年首次在国内推出,由于不良反应较少,未增加心血管疾病及代谢综合征发生风险,保护肾功能等优点,临床医生通常认为MMF类药物不需要进行药物监测,而不良反应相对较大的环孢霉素及他克莫司,可能增加心血管疾病与代谢综合征的发生风险,以及伴随肾损害,临床监测需求比较大。“骁悉”的推出已经过去了20多年,世界各地的移植专家也在不断探索,有一部分专家通过研究发现,MMF作为抗排异药物使用,进行药物浓度监测可以使患者受益。更有一些学者支持“低毒性免疫抑制剂方案”,即通过药物监测调整MMF的最大耐受量,降低环孢霉素、他克莫司和糖皮质激素的使用。实现MPA监测可为临床提供指导,理论上应采取全点监测、计算曲线下面积(AUC)的方法,但全点监测MPA在临床应用上很难实现,主要是由于采血周期长(需要每隔1h采血1次,共12h)、医疗成本高。因此临床上常用的MPA监测方法为有限采样法(LSS),即通过3~4个采血点和计算公式,模拟出AUC,从而指导临床用药。
2011年《罗马共识》对MPA血药浓度监测,推荐监测频率如下:
移植1年后,若所需剂量已稳定,则每次调整免疫抑制方案,对MPA的AUC进行评估。