关注儿童肾病综合征！他克莫司血药浓度监测情况及临床效果
发布日期：
2023-03-10
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肾病综合征(nephroticsyndrome)是儿科常见肾脏疾病之一，是由各种原因引起的肾小球滤过膜对血浆蛋白通透性增高，大量血浆蛋白自尿中丢失而导致的一组临床综合征，以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和水肿为主要临床特点。糖皮质激素是治疗肾病综合征的首选药物，但对激素耐药、频繁复发、激素依赖的肾病综合征患儿常需加用免疫抑制剂治疗。

他克莫司是一种强效的免疫抑制剂，已逐步成为儿童肾病综合征首选的免疫抑制剂，但存在生物利用度个体差异较大、治疗窗窄的问题，故临床中需定期监测血药浓度。本研究通过分析本院近年来原发性肾病综合征应用他克莫司患儿的血药浓度监测情况及临床效果，为临床合理用药提供参考依据。



目的

探讨肾病综合征患儿应用他克莫司血药浓度监测情况及临床效果，为临床合理用药提供参考依据。


结果

１．一般资料比较

52例患儿中，男性患儿36例、女性患儿16例;最小年龄为3岁，最大年龄为12岁，平均年龄 (5.3±4.15)岁激素依赖型肾病综合征38例激素耐药型肾病综合征14例;单纯型肾病综合征34例，肾炎型肾病综合征18例;其中7例行肾脏病理检查，5例为微小病变1例为系膜增生性肾小球肾炎1例为局灶节段性肾小球硬化。52例患儿在研究期间均口服醋酸泼尼松片(5mg)联合他克莫司胶襄(5mg)治疗，同期未应用其他免疫抑制剂。


２．首次血药浓度监测结果

52例患儿首次监测他克莫司的血药浓度谷浓度时，在合适的血药浓度范围(5~10g/L)内的患儿有22例(42.3%)，低于有效血药浓度(<5ug>10g/L)的患儿有8例(15.3%)。


3．调整他克莫司用药剂量后血药浓度情况

对于不符合目标血药浓度的病例，临床根据患儿实际情况采取了不同剂量调整方案，再次监测血药浓度。他克莫司血药浓度低于有效浓度的22例病例中，10例（45.5％）患儿未调整他克莫司用药剂量，再次监测血药浓度时仍偏低；４例（18.2％）患儿未调整剂量，再次监测时血药浓度达到合适的血药浓度范围；３例（13.6％）患儿增加0.025ｍｇ/kg的他克莫司剂量，再次监测血药浓度时达到合适范围；１例（4.5％）患儿增加0.05ｍｇ/kg的他克莫司剂量，再次监测血药浓度时达到合适范围（见表 １）。他克莫司血药浓度高于有效浓度的8例病例中，２例（25.0％）患儿未调整他克莫司用药剂量，再次监测血药浓度时仍偏高；３例（37.5％）患儿未调整他克莫司用药剂量，再次监测时血药浓度达到合适的血药浓度范围；１例患儿未调整他克莫司剂量，再次监测血药浓度低于正常；２例（25.0％）患儿减少0.025ｍｇ/kg的他克莫司剂量，再次监测血药浓度时低于正常范围（见表 ２）。


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4．患儿性别与血药浓度的关系

采用Mann Whitney U检验对不同性别首次他克莫司血药浓度进行分析，结果显示，男性与女性患儿的他克莫司血药浓度无统计学差异。见表 ３。

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5．患儿年龄与他克莫司给药剂量及血药浓度的关系

按照年龄分期将患儿分为４组：幼儿期（＜３岁）、学龄前期（３～５岁）、学龄期（６～９岁）、青春期（≥10岁），采用单因素方差分析对不同年龄组首次他克莫司血药浓度进行分析（见表４），结果显示不同年龄组间他克莫司的血药浓度无统计学差异。采用Kruskal-Wallis H检验对不同年龄组首次他克莫司给药剂量进行分析，结果显示与幼儿期相比，青春期儿童给药剂量减少，具有统计学差异（P＜0.05）。


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讨论

他克莫司是一种新型的强效免疫抑制剂。与环孢素相比，他克莫司具有更强的免疫抑制效应，且不良反应更少，因而近年来越来越多地应用于临床。但他克莫司生物利用度个体差异较大，治疗窗窄，在临床应用过程中需定期监测血药浓度。研究表明 ，CYP3A5的基因多态性是引起个体对他克莫司治疗效果及不良反应不同的主要原因之一，因而治疗上需注意定期监测血药浓度，制定个体化用药方案。本研究发现，大部分肾病综合征患儿首次监测他克莫司血药浓度时未达安全有效范围。当血药浓度偏低时，18.2％的患儿虽未调整他克莫司用药剂量，再次监测时血药浓度达到合适的血药浓度范围，这部分患儿多应用了五酯胶囊等能够增加血药浓度的药物；当他克莫司血药浓度偏高时，37.5％的患儿未调整他克莫司用药剂量，但再次监测时血药浓度达到合适的血药浓度范围；25.0％的患儿减少0.025ｍｇ/kg的他克莫司剂量，再次监测血药浓度时低于正常范围。提示当他克莫司首次监测血药浓度低于有效浓度时，可先观察疾病转归。若疾病好转，可不增加他克莫司剂量，若疾病控制不佳，可联合应用五酯胶囊等能够增加血药浓度的药物，达到合适血药浓度的同时亦能降低药物的不良反应及减轻患者的经济负担。当首次血药浓度高于有效浓度时，若患者病情好转且无药物不良反应，可先不急于调整药物剂量，注意监测他克莫司血药浓度；若再次监测时血药浓度下降，可继续应用原有剂量。
本研究显示，男性和女性患儿的首次他克莫司血药浓度无统计学差异。但朱旭等的研究发现，女性的标准化血药浓度低于男性，分析２项研究结果差异可能与研究对象年龄分布及样本量不同有关。肾病综合征患儿中，不同年龄组间首次他克莫司的血药浓度无统计学差异，但与幼儿期相比，青春期儿童给药剂量减少。即在相同的给药剂量下，幼儿期儿童的血药浓度偏低，说明年龄可能是影响他克莫司血药浓度的一个影响因素。近年来，临床发现CYP3A5酶是他克莫司药物代谢的关键酶，研究发现其在儿童期表达水平高于成人，导致药物代谢速率高于成人，这可能是儿童期他克莫司给药剂量大于成人的原因之一 。提示在临床工作中，对于幼儿期儿童可以适当增加他克莫司药物剂量以达到理想的血药浓度。他克莫司是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，可抑制特异性Ｔ辅助细胞及Ｂ细胞生成和抗体形成，抑制白介素２介导的Ｔ淋巴细胞增生,并阻止已聚集的淋巴细胞对其他炎症细胞的吸引，最终达成免疫抑制，起到治疗肾小球疾病的目的。本研究结果显示52例患儿中，激素依赖型肾病综合征38例，激素耐药型肾病综合征 １４例，应用他克莫司后４周尿蛋白减少，血清白蛋白上升，血脂下降。提示他克莫司是治疗儿童难治性肾病综合征的有效药物，且短期内起效迅速。
综上所述，他克莫司治疗肾病综合征起效迅速，临床疗效良好，安全性较高，具有临床推广的价值。同时，在临床应用过程中需注意监测血药浓度，根据血药浓度调整治疗方案。


参 考 文 献
1. 中华医学会儿科学分会肾脏学组．儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南（2016)［Ｊ］．中华儿科杂志,2017,55(10):792－734．
2. 叶冬梅，刘晓霞，兰顺，等．CYP3A5基因型对肾病综合征患者他克莫司血药浓度与剂量比的影响［Ｊ］．中国医院药学杂志，2014，34（24）：2139－2143．
3. 朱旭，路童，印紫薇，等．肾病综合征患者他克莫司血药浓度影响因素分析 ［Ｊ］．中国临床药理学杂志，2017，33（１８）：1810－1812，1816．
4. 李晓琳，刘冰．CYP3A5基因多态性对肾病患者他克莫司临床应用指导分析 ［Ｊ］．中国药物应用与监测，2019，16（3）：137－140．
5. 周艳，周波，吕凤俊，等．儿童肾病综合征患者他克莫司血药浓度影响因素分析 ［Ｊ］．中国新药杂志，2019，２８（１８）：２２９９－２３０４．
6. 姜楠，全振华．难治性肾病综合征应用他克莫司治疗的效果［Ｊ］．黑龙江医药，2020，33（３）：569－571．
7. 张艳敏，宋晓翔，王丽峰，等．他克莫司治疗 ５０例儿童激素耐药型肾病综合征的临床研究 ［Ｊ］．中华临床医师杂志（电子版），2016，10（２３）：3526－3529．
8.吴凡，李特．他克莫司血药浓度的影响因素研究进展［Ｊ］．中国合理用药探索，2021，18（８）：５－９．



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